連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用
基于微反應(yīng)器的連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)在化學(xué)制藥行業(yè)還是相對(duì)較新的概念，相比于傳統(tǒng)釜式合成方式，該反應(yīng)技術(shù)具有傳質(zhì)傳熱效率高、本質(zhì)安全、過(guò)程重復(fù)性好、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、連續(xù)自動(dòng)化操作和時(shí)空效率高等諸多優(yōu)勢(shì)，其用于化學(xué)藥物合成中的研究越來(lái)越多。總體來(lái)說(shuō)，化學(xué)藥物合成的工藝路線較長(zhǎng)，各步反應(yīng)間常存在體系兼容性、溶劑置換、分離純化和加料順序等方面的問(wèn)題，造成各單步合成轉(zhuǎn)化之間的工藝銜接和耦合后處理步驟是“端-到-端”多步連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)，亟待進(jìn)一步發(fā)展。
1、藥物合成工藝現(xiàn)狀
藥物是廣大人民群眾防病治病、保護(hù)健康必不可少的重要物品，也是一種特殊商品。化學(xué)制藥工業(yè)是集中度高、利潤(rùn)率高、專利保護(hù)周密、競(jìng)爭(zhēng)激烈的知識(shí)密集型高技術(shù)工業(yè)。當(dāng)前，化學(xué)制藥工業(yè)仍主要采用傳統(tǒng)釜式生產(chǎn)方式，存在裝料、卸料等輔助操作時(shí)間長(zhǎng)、工人勞動(dòng)強(qiáng)度大、不易自主控制、傳質(zhì)傳熱慢，易造成溫度、濃度不均勻，進(jìn)而導(dǎo)致時(shí)空收率低和批次之間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，尤其處理高溫、高壓、強(qiáng)放熱反應(yīng)和易燃、易爆、有毒、有害原料或中間體時(shí)，傳統(tǒng)釜式反應(yīng)過(guò)程存在難以精確控制、安全隱患大等問(wèn)題。由于原子經(jīng)濟(jì)性和過(guò)程實(shí)用性等要求，工藝路線替代方法往往成本高昂且路線更長(zhǎng)，因此開發(fā)安全高效和精確可控的新反應(yīng)技術(shù)非常緊迫和意義重大。
?2、微反應(yīng)技術(shù)對(duì)藥物合成的改進(jìn)優(yōu)化
微反應(yīng)器的出現(xiàn)為解決上述問(wèn)題創(chuàng)造了新的機(jī)會(huì)，為化學(xué)制藥新技術(shù)的開發(fā)提供了高效的平臺(tái)，成為了最近幾年興起的連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)的重要組成部分。微反應(yīng)器是重要的化工過(guò)程強(qiáng)化設(shè)備，設(shè)備尺寸小，物料擴(kuò)散距離短，質(zhì)量和熱量可實(shí)現(xiàn)快速傳遞和精準(zhǔn)控制，反應(yīng)轉(zhuǎn)化速率、選擇性得到顯著提高，反應(yīng)體積微型化提高過(guò)程集成度，持液量小使過(guò)程本質(zhì)安全。因其優(yōu)異性能，微反應(yīng)器在化學(xué)藥物合成領(lǐng)域受到越來(lái)越多的關(guān)注。相比于其他精細(xì)化學(xué)品的合成，化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)有：
①藥物分子復(fù)雜，合成路線長(zhǎng)，總收率較低；
②生產(chǎn)工藝復(fù)雜，需用原輔料繁多，而產(chǎn)量一般不大；
③產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；
④“三廢”（廢渣、廢氣和廢水）多，且成分復(fù)雜。
因此化學(xué)制藥工業(yè)亟需發(fā)展新的連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)過(guò)程強(qiáng)化，提高反應(yīng)選擇性和收率，降低物耗能耗和最小化“三廢”排放，實(shí)現(xiàn)本質(zhì)安全、高效節(jié)能和綠色無(wú)污染的可持續(xù)發(fā)展。與常規(guī)反應(yīng)器相比，微尺度空間內(nèi)的流動(dòng)、混合和傳遞過(guò)程具有特殊性，深入認(rèn)識(shí)其流動(dòng)、混合和傳遞現(xiàn)象是實(shí)現(xiàn)微反應(yīng)器優(yōu)化設(shè)計(jì)、高效操控和反應(yīng)過(guò)程開發(fā)的基礎(chǔ)。因此，自從微反應(yīng)器出現(xiàn)以來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多科學(xué)家對(duì)其內(nèi)部的流動(dòng)形態(tài)、混合機(jī)理和傳熱傳質(zhì)特性規(guī)律等進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)展了相應(yīng)的理論和數(shù)學(xué)模型進(jìn)行定量描述，為微反應(yīng)器系統(tǒng)的開發(fā)和應(yīng)用奠定了良好的工程學(xué)基礎(chǔ)。
連續(xù)流動(dòng)方式時(shí)空效率高，盡管單個(gè)微反應(yīng)器的反應(yīng)體積很小，但通過(guò)采用連續(xù)流技術(shù)可使單位時(shí)間和單位體積的生產(chǎn)能力達(dá)到甚至超過(guò)釜式反應(yīng)過(guò)程。目前，實(shí)驗(yàn)室尺度反應(yīng)系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)從μg級(jí)到kg級(jí)的藥物合成制備，而工業(yè)上采用多反應(yīng)器數(shù)目并行放大方式可實(shí)現(xiàn)噸級(jí)的產(chǎn)量。相較于傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)過(guò)程，連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)優(yōu)勢(shì)可總結(jié)如下：
①反應(yīng)設(shè)備尺寸小，物料混合快、傳質(zhì)傳熱效率高，易實(shí)現(xiàn)過(guò)程強(qiáng)化；
②停留時(shí)間分布窄、系統(tǒng)響應(yīng)迅速、過(guò)程重復(fù)性好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；
③小試工藝可直接進(jìn)行放大。精細(xì)化工行業(yè)中的反應(yīng)器絕大多數(shù)是間歇式反應(yīng)器。由于傳質(zhì)、傳熱的不同，放大的流程一般都是實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證、小試、中試、工業(yè)化生產(chǎn)。而由于微反應(yīng)器自身的優(yōu)勢(shì)，小試的工藝條件可以直接進(jìn)行放大，大大縮短了工藝開發(fā)的時(shí)間；
④精確控制反應(yīng)溫度。得益于微反應(yīng)器極大的換熱面積，反應(yīng)過(guò)程中物料的溫度可以維持恒定。對(duì)于強(qiáng)放熱的反應(yīng)，熱量也可以及時(shí)移除，避免了間歇釜式反應(yīng)器傳質(zhì)與傳熱局限造成的局部過(guò)熱現(xiàn)象，降低副反應(yīng)發(fā)生的可行性；
⑤精確控制反應(yīng)時(shí)間。在連續(xù)流動(dòng)的微反應(yīng)器中，通過(guò)對(duì)反應(yīng)器的組裝與拆分，亦或是通過(guò)調(diào)節(jié)物料的流速，可以對(duì)反應(yīng)時(shí)間（微反應(yīng)器內(nèi)即停留時(shí)間）進(jìn)行精確控制，可以消除因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)造成的副反應(yīng)；
⑥精確控制物料配比。微反應(yīng)器傳質(zhì)系數(shù)比間歇反應(yīng)器高幾個(gè)數(shù)量級(jí)，因此物料在接觸的瞬間即混合均勻，避免物料配比過(guò)量造成的副反應(yīng)；
⑦安全可控。由于傳熱系數(shù)極高，即使反應(yīng)突然釋放大量熱量，也可以在短時(shí)間內(nèi)被移除，反應(yīng)溫度在設(shè)定范圍內(nèi)，最大程度地減少了發(fā)生安全事故的可能性。而且微反應(yīng)器中物料量少，即使反應(yīng)失控，危害程度有限。
⑧連續(xù)化操作，時(shí)空效率高，節(jié)省勞力。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在化學(xué)藥物合成反應(yīng)中大約有18.5%的反應(yīng)工藝可以通過(guò)連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)在選擇性、時(shí)空收率、安全性和經(jīng)濟(jì)性等方面得到優(yōu)化和提升。
