連續流微反應技術在藥物合成中的應用
基于微反應器的連續流微反應技術在化學制藥行業還是相對較新的概念，相比于傳統釜式合成方式，該反應技術具有傳質傳熱效率高、本質安全、過程重復性好、產品質量穩定、連續自動化操作和時空效率高等諸多優勢，其用于化學藥物合成中的研究越來越多。總體來說，化學藥物合成的工藝路線較長，各步反應間常存在體系兼容性、溶劑置換、分離純化和加料順序等方面的問題，造成各單步合成轉化之間的工藝銜接和耦合后處理步驟是“端-到-端”多步連續流微反應技術的難點和挑戰，亟待進一步發展。
1、藥物合成工藝現狀
藥物是廣大人民群眾防病治病、保護健康必不可少的重要物品，也是一種特殊商品。化學制藥工業是集中度高、利潤率高、專利保護周密、競爭激烈的知識密集型高技術工業。當前，化學制藥工業仍主要采用傳統釜式生產方式，存在裝料、卸料等輔助操作時間長、工人勞動強度大、不易自主控制、傳質傳熱慢，易造成溫度、濃度不均勻，進而導致時空收率低和批次之間產品質量穩定性差等缺點，尤其處理高溫、高壓、強放熱反應和易燃、易爆、有毒、有害原料或中間體時，傳統釜式反應過程存在難以精確控制、安全隱患大等問題。由于原子經濟性和過程實用性等要求，工藝路線替代方法往往成本高昂且路線更長，因此開發安全高效和精確可控的新反應技術非常緊迫和意義重大。
?2、微反應技術對藥物合成的改進優化
微反應器的出現為解決上述問題創造了新的機會，為化學制藥新技術的開發提供了高效的平臺，成為了最近幾年興起的連續流微反應技術的重要組成部分。微反應器是重要的化工過程強化設備，設備尺寸小，物料擴散距離短，質量和熱量可實現快速傳遞和精準控制，反應轉化速率、選擇性得到顯著提高，反應體積微型化提高過程集成度，持液量小使過程本質安全。因其優異性能，微反應器在化學藥物合成領域受到越來越多的關注。相比于其他精細化學品的合成，化學制藥工業的特點有：
①藥物分子復雜，合成路線長，總收率較低；
②生產工藝復雜，需用原輔料繁多，而產量一般不大；
③產品質量要求嚴格；
④“三廢”（廢渣、廢氣和廢水）多，且成分復雜。
因此化學制藥工業亟需發展新的連續流微反應技術來實現過程強化，提高反應選擇性和收率，降低物耗能耗和最小化“三廢”排放，實現本質安全、高效節能和綠色無污染的可持續發展。與常規反應器相比，微尺度空間內的流動、混合和傳遞過程具有特殊性，深入認識其流動、混合和傳遞現象是實現微反應器優化設計、高效操控和反應過程開發的基礎。因此，自從微反應器出現以來，國內外許多科學家對其內部的流動形態、混合機理和傳熱傳質特性規律等進行了系統研究，發展了相應的理論和數學模型進行定量描述，為微反應器系統的開發和應用奠定了良好的工程學基礎。
連續流動方式時空效率高，盡管單個微反應器的反應體積很小，但通過采用連續流技術可使單位時間和單位體積的生產能力達到甚至超過釜式反應過程。目前，實驗室尺度反應系統可實現從μg級到kg級的藥物合成制備，而工業上采用多反應器數目并行放大方式可實現噸級的產量。相較于傳統的釜式反應過程，連續流微反應技術優勢可總結如下：
①反應設備尺寸小，物料混合快、傳質傳熱效率高，易實現過程強化；
②停留時間分布窄、系統響應迅速、過程重復性好，產品質量穩定；
③小試工藝可直接進行放大。精細化工行業中的反應器絕大多數是間歇式反應器。由于傳質、傳熱的不同，放大的流程一般都是實驗室驗證、小試、中試、工業化生產。而由于微反應器自身的優勢，小試的工藝條件可以直接進行放大，大大縮短了工藝開發的時間；
④精確控制反應溫度。得益于微反應器極大的換熱面積，反應過程中物料的溫度可以維持恒定。對于強放熱的反應，熱量也可以及時移除，避免了間歇釜式反應器傳質與傳熱局限造成的局部過熱現象，降低副反應發生的可行性；
⑤精確控制反應時間。在連續流動的微反應器中，通過對反應器的組裝與拆分，亦或是通過調節物料的流速，可以對反應時間（微反應器內即停留時間）進行精確控制，可以消除因為反應時間過長造成的副反應；
⑥精確控制物料配比。微反應器傳質系數比間歇反應器高幾個數量級，因此物料在接觸的瞬間即混合均勻，避免物料配比過量造成的副反應；
⑦安全可控。由于傳熱系數極高，即使反應突然釋放大量熱量，也可以在短時間內被移除，反應溫度在設定范圍內，最大程度地減少了發生安全事故的可能性。而且微反應器中物料量少，即使反應失控，危害程度有限。
⑧連續化操作，時空效率高，節省勞力。據統計，在化學藥物合成反應中大約有18.5%的反應工藝可以通過連續流微反應技術在選擇性、時空收率、安全性和經濟性等方面得到優化和提升。
